Подобно своему брату Царю Феодору III он отличался крайне слабым здоровьем. Вследствие бездетности Феодора III, Царевич Иоанн являлся его законным Наследником, но после кончины Царя родственники Царицы Наталии Кирилловны предприняли попытку передать Престол сразу ее сыну Царевичу Петру. Стрелецкое войско возмутилось против нарушения легитимного принципа. Попытка устранения из очереди престолонаследия Иоанна повлекло кровавые эксцессы, совершившиеся прямо на глазах у Царской Семьи. Результатом всех этих событий стало постановление Земского Собора об одновременном воцарении Иоанна и Петра Алексеевичей, причем Иоанн, как старший, занимал первое место по чести.

25 июня 1682 года единственный раз в истории России были венчаны на Царство два Государя. Действительной Правительницей России стала единоутробная сестра Царя Иоанна V Царевна Софья, осуществившая важные меры во внутренней и внешней политике, но злоупотреблявшая властью в ущерб братьям. Частью приближенных Царевны, скорее всего без ее ведома, готовилось цареубийство, о чем узнал уже достигший совершеннолетия Царь Петр I, вовремя бежавший в Троице-Сергиев монастырь. 12 сентября 1682 года Софья была свергнута и заточена в Новодевичий монастырь, но на положении Царя Иоанна V это никак не отразилось и он пользовался прежними почестями. Сознавая, что тяжелые недуги не позволяют ему заниматься сколько-нибудь активной деятельностью, Государь полностью вверил государственное управление брату, а сам предавался молитве и посту.

Царь Иоанн V состоял в супружестве с Царицей Прасковьей Феодоровной (урожденной Салтыковой), родившей ему четырех дочерей. В 1693 году Государя разбил паралич и он почти ослеп. Иоанн V почил 29 января 1696 года и погребен в Архангельском соборе Московского Кремля. На Престоле Российской Империи из потомства Царя Иоанна V царствовали его дочь Императрица Анна I (1730-1740) и правнук Император Иоанн VI (1740-1741), мать которого - внучка Иоанна V от его дочери Царевны Екатерины Иоанновны Герцогини Мекленбург-Шверинской. Принцесса Брауншвейг-Люнебургская Анна Леопольдовна правила Россией при малолетнем сыне с 9 ноября 1740 года по 25 ноября 1741 года. Последней из потомков Царя была сестра Императора Иоанна VI Принцесса Екатерина Брауншвейг-Люнебургская, пережившая все тяготы ссылки, постигшей ее семью после свержения брата, и скончавшаяся в 1807 году в Горсенсе.